Viêm khớp dạng thấp là gì? Các công bố khoa học về Viêm khớp dạng thấp

So sánh hiệu quả và tính an toàn của việc sử dụng kết hợp adalimumab cộng methotrexat (MTX) so với đơn trị liệu MTX hoặc đơn trị liệu adalimumab ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (RA) sớm, tiến triển mạnh chưa từng điều trị bằng MTX trước đây.

Đây là một nghiên cứu kéo dài 2 năm, đa trung tâm, mù đôi, có đối chứng so sánh hoạt tính, bao gồm 799 bệnh nhân RA có bệnh hoạt động trong vòng <3 năm chưa từng được điều trị bằng MTX. Phương án điều trị bao gồm adalimumab 40 mg tiêm dưới da mỗi tuần cách tuần cộng MTX uống, adalimumab 40 mg tiêm dưới da mỗi tuần cách tuần, hoặc MTX uống mỗi tuần. Các chỉ số chính tại năm thứ 1 là cải thiện 50% theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Các Bác sĩ Thấp khớp Hoa Kỳ (ACR50) và sự thay đổi trung bình từ giá trị ban đầu trong chỉ số Sharp tổng hợp đã được biến đổi.

Điều trị kết hợp vượt trội so với cả MTX và đơn trị liệu adalimumab trong tất cả các kết quả được đo lường. Tại năm thứ 1, nhiều bệnh nhân nhận được điều trị kết hợp thể hiện đáp ứng ACR50 (62%) hơn so với những bệnh nhân tiếp nhận đơn trị liệu MTX hoặc adalimumab (lần lượt là 46% và 41%; cả P < 0.001). Sự vượt trội tương tự của điều trị kết hợp đã được ghi nhận ở tỷ lệ đáp ứng ACR20, ACR70 và ACR90 tại năm thứ 1 và thứ 2. Có sự tiến triển xơ hóa ít hơn có ý nghĩa (P ≤ 0.002) ở bệnh nhân trong nhóm điều trị kết hợp ở cả năm thứ 1 và thứ 2 (lần lượt là 1.3 và 1.9 đơn vị Sharp) so với bệnh nhân ở nhóm MTX (5.7 và 10.4 đơn vị Sharp) hoặc nhóm adalimumab (3.0 và 5.5 đơn vị Sharp). Sau 2 năm điều trị, 49% bệnh nhân nhận điều trị kết hợp biểu hiện tình trạng lâm sàng hết bệnh (Điểm Hoạt động Bệnh Xơ hóa khớp 28 khớp <2.6), và 49% có đáp ứng lâm sàng lớn (đáp ứng ACR70 trong ít nhất 6 tháng liên tục), tỷ lệ gần gấp đôi so với những bệnh nhân sử dụng đơn trị liệu. Hồ sơ tác dụng phụ là tương tự ở cả 3 nhóm.

Trong nghiên cứu với dân số bệnh nhân RA sớm, tiến triển mạnh này, liệu pháp kết hợp với adalimumab cộng MTX đã được chứng minh là vượt trội rõ rệt so với đơn trị liệu MTX hoặc adalimumab trong việc cải thiện dấu hiệu và triệu chứng của bệnh, ngăn chặn tiến triển xơ hóa khớp, và đạt được sự thuyên giảm lâm sàng.

Đánh giá hiệu quả và độ an toàn của adalimumab (D2E7), một kháng thể đơn dòng kháng yếu tố hoại tử khối u α có nguồn gốc hoàn toàn từ người, kết hợp với methotrexate (MTX) ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (RA) tiến triển mặc dù đã được điều trị bằng MTX.

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược suốt 24 tuần, 271 bệnh nhân RA tiến triển được phân ngẫu nhiên nhận tiêm adalimumab (20 mg, 40 mg, hoặc 80 mg dưới da) hoặc giả dược mỗi tuần một lần, đồng thời tiếp tục sử dụng liều MTX ổn định lâu dài. Điểm cuối hiệu quả chính là tiêu chí cải thiện 20% theo tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR20) sau 24 tuần.

Tỷ lệ đáp ứng ACR20 ở tuần thứ 24 đạt được ở một tỷ lệ lớn hơn đáng kể số bệnh nhân trong nhóm 20 mg, 40 mg và 80 mg adalimumab cộng với MTX (47,8%, 67,2% và 65,8% tương ứng) so với nhóm giả dược cộng với MTX (14,5%) (P < 0,001). Tỷ lệ đáp ứng ACR50 với các liều 20 mg, 40 mg và 80 mg adalimumab (31,9%, 55,2% và 42,5% tương ứng) lớn hơn đáng kể so với giả dược (8,1%) (P = 0,003, P < 0,001 và P < 0,001 tương ứng). Liều 40 mg và 80 mg của adalimumab liên quan đến đáp ứng ACR70 (26,9% và 19,2% tương ứng) cao hơn so với giả dược đáng kể (>jats:italic>P < 0,001 và P = 0,020). Đáp ứng nhanh chóng, với tỷ lệ lớn nhất bệnh nhân điều trị bằng adalimumab đạt được đáp ứng ACR20 tại lần thăm khám đầu tiên (tuần 1). Adalimumab an toàn và dễ dung nạp; số lượng tương đương các bệnh nhân điều trị bằng adalimumab và điều trị giả dược báo cáo các tác dụng ngoại ý.

Bổ sung adalimumab với liều 20 mg, 40 mg hoặc 80 mg tiêm dưới da mỗi tuần một lần kết hợp với liệu pháp MTX lâu dài ở bệnh nhân RA tiến triển đã cung cấp sự cải thiện đáng kể, nhanh chóng và lâu dài trong hoạt động của bệnh sau 24 tuần so với MTX cộng giả dược.

Xác định hiệu quả và độ an toàn của việc điều trị bằng rituximab kết hợp với methotrexate (MTX) ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (RA) hoạt động không đáp ứng đầy đủ với các liệu pháp kháng yếu tố hoại tử u (anti‐TNF) và khám phá dược động học cũng như dược lực học của rituximab ở đối tượng này.

Chúng tôi đã đánh giá hiệu quả và an toàn chính tại tuần thứ 24 ở những bệnh nhân tham gia vào thử nghiệm REFLEX (Randomized Evaluation of Long‐Term Efficacy of Rituximab in RA), một nghiên cứu pha III kéo dài 2 năm, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm soát giả dược về liệu pháp rituximab. Những bệnh nhân có RA hoạt động và không đáp ứng đầy đủ với 1 hoặc nhiều liệu pháp anti‐TNF đã được ngẫu nhiên hóa để nhận rituximab dạng tiêm tĩnh mạch (1 liệu trình, gồm 2 lần truyền 1.000 mg) hoặc giả dược, cả hai đều có nền MTX. Điểm cuối chính của hiệu quả là đáp ứng theo tiêu chí cải thiện 20% của Hiệp hội Thấp khớp Hoa Kỳ (ACR20) ở tuần 24. Các điểm cuối phụ là đáp ứng theo tiêu chí cải thiện ACR50 và ACR70, Điểm Hoạt động Bệnh trên 28 khớp, và tiêu chí đáp ứng của Liên minh Châu Âu chống Thấp khớp (EULAR) ở tuần 24. Các điểm cuối bổ sung bao gồm điểm trên Bảng đánh giá chức năng cho bệnh mãn tính-mệt mỏi (FACIT-F), Chỉ số Khuyết tật của Bảng đánh giá sức khỏe (HAQ DI), và Bảng câu hỏi 36 mục tóm tắt (SF-36), cũng như điểm phóng xạ được sửa đổi bởi Genant ở tuần 24.

Bệnh nhân được chỉ định giả dược (n = 209) và rituximab (n = 311) đều có RA hoạt động lâu dài. Ở tuần 24, số lượng bệnh nhân được điều trị rituximab chứng minh đáp ứng ACR20 nhiều hơn đáng kể (P < 0.0001) so với giả dược (51% so với 18%), ACR50 (27% so với 5%), và ACR70 (12% so với 1%), cũng như đáp ứng EULAR từ trung bình đến tốt (65% so với 22%). Tất cả các thông số đáp ứng ACR đều được cải thiện đáng kể ở bệnh nhân điều trị bằng rituximab, những người cũng có sự cải thiện đáng kể về mặt lâm sàng về mệt mỏi, khuyết tật và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (biểu thị qua các điểm FACIT‐F, HAQ DI, và SF‐36, tương ứng) và cho thấy xu hướng giảm tiến triển ở các điểm cuối phóng xạ. Rituximab làm cạn kiệt tế bào B CD20+ ngoại vi, nhưng mức độ globulin miễn dịch trung bình (IgG, IgM và IgA) vẫn nằm trong khoảng bình thường. Hầu hết các tác dụng phụ xảy ra với truyền rituximab đầu tiên và ở mức độ nhẹ đến trung bình. Tỷ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng là 5,2 trên 100 năm bệnh nhân trong nhóm rituximab và 3,7 trên 100 năm bệnh nhân trong nhóm giả dược.

Ở tuần 24, một liệu trình đơn lẻ rituximab kết hợp với liệu pháp MTX đồng thời đã mang lại những cải thiện đáng kể và có ý nghĩa lâm sàng trong hoạt động bệnh ở các bệnh nhân có RA hoạt động lâu dài mà không đáp ứng đầy đủ với 1 hoặc nhiều liệu pháp anti‐TNF.

Yếu tố hoại tử khối u (TNF) là một cytokine tiền viêm quan trọng liên quan đến viêm xương khớp và thoái hóa ma trận khớp trong bệnh viêm khớp dạng thấp (RA). Chúng tôi đã nghiên cứu khả năng của adalimumab, một kháng thể đơn dòng kháng TNF, về việc ức chế tiến triển tổn thương cấu trúc của khớp, giảm các dấu hiệu và triệu chứng, và cải thiện chức năng thể chất ở bệnh nhân RA đang điều trị đồng thời với methotrexate (MTX).

Trong thử nghiệm mù đôi, đối chứng với giả dược này diễn ra tại nhiều trung tâm kéo dài 52 tuần, 619 bệnh nhân RA hoạt động không đáp ứng đầy đủ với MTX đã được chọn ngẫu nhiên để dùng adalimumab 40 mg tiêm dưới da mỗi hai tuần một lần (n = 207), adalimumab 20 mg hàng tuần (n = 212), hoặc dùng giả dược (n = 200) cùng với MTX. Kết quả chính là tiến triển X-quang tại tuần 52 (điểm Sharp tổng thể theo phương pháp sửa đổi [TSS]), đáp ứng lâm sàng tại tuần 24 (cải thiện ít nhất 20% theo tiêu chí cốt lõi của American College of Rheumatology [ACR20]), và chức năng cơ thể tại tuần 52 (chỉ số khuyết tật của Bảng đánh giá sức khỏe [HAQ]).

Vào tuần 52, có sự tiến triển X-quang ít hơn đáng kể theo đo lường bằng sự thay đổi trong TSS ở những bệnh nhân dùng adalimumab 40 mg hai tuần một lần (thay đổi trung bình ± SD 0.1 ± 4.8) hoặc 20 mg mỗi tuần (0.8 ± 4.9) so với nhóm giả dược (2.7 ± 6.8) (P ≤ 0.001 cho mỗi so sánh). Ngoài ra, có sự thay đổi đáng kể trong thành phần của TSS. Tại tuần 24, 63% và 61% bệnh nhân trong nhóm adalimumab 40 mg hai tuần một lần và 20 mg mỗi tuần đã đạt đáp ứng ACR20, trong khi chỉ 30% bệnh nhân ở nhóm giả dược đạt được (P ≤ 0.001 cho mỗi so sánh). Tại tuần 52, 59% và 55% nhóm adalimumab 40 mg hai tuần một lần và 20 mg mỗi tuần đã đạt đáp ứng ACR20, so với 24% nhóm giả dược (P ≤ 0.001 cho mỗi so sánh). Tại tuần 52, chức năng cơ thể đo lường bằng HAQ cho thấy cải thiện đáng kể với adalimumab 40 mg hai tuần một lần và 20 mg mỗi tuần so với giả dược (thay đổi trung bình chỉ số HAQ là −0.59 và −0.61 so với −0.25; P ≤ 0.001 cho mỗi so sánh). Tổng cộng có 467 bệnh nhân (75.4%) hoàn tất 52 tuần điều trị. Adalimumab nhìn chung được dung nạp tốt. Các trường hợp ngừng điều trị xảy ra ở 22.0% bệnh nhân điều trị bằng adalimumab và 30.0% bệnh nhân điều trị bằng giả dược. Tỷ lệ biến cố nghiêm trọng và không nghiêm trọng tương tự nhau giữa nhóm adalimumab và giả dược, mặc dù tỷ lệ báo cáo nhiễm trùng nghiêm trọng cao hơn ở bệnh nhân nhận adalimumab (3.8%) so với giả dược (0.5%) (P ≤ 0.02), đặc biệt cao ở nhóm 40 mg hai tuần một lần.

Trong thử nghiệm kéo dài 52 tuần này, adalimumab cho thấy hiệu quả hơn so với giả dược trong việc ức chế tiến triển tổn thương cấu trúc khớp, giảm các dấu hiệu và triệu chứng, và cải thiện chức năng cơ thể ở bệnh nhân RA hoạt động không đáp ứng đầy đủ với MTX.

So sánh lợi ích của việc bắt đầu điều trị bằng methotrexate (MTX) kết hợp infliximab (kháng thể đơn dòng chống yếu tố hoại tử khối u α [anti-TNFα]) với việc chỉ dùng MTX ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (RA) có thời gian mắc bệnh ≤3 năm.

Các bệnh nhân RA đủ điều kiện nếu họ có bệnh hoạt động và chưa từng được điều trị bằng MTX hoặc chất ức chế TNFα trước đó. Một nghìn bốn mươi chín bệnh nhân đã được chia ngẫu nhiên vào 3 nhóm điều trị theo tỷ lệ 4:5:5: MTX–giả dược, MTX–3 mg/kg infliximab, và MTX–6 mg/kg infliximab. Liều MTX được tăng nhanh đến 20 mg/tuần, và truyền infliximab hoặc giả dược được thực hiện vào các tuần 0, 2, và 6, và mỗi 8 tuần tiếp theo cho đến tuần 46.

Vào tuần thứ 54, tỷ lệ phần trăm trung vị của sự cải thiện theo tiêu chuẩn của Đại học Thấp khớp Hoa Kỳ (ACR-N) cao hơn ở các nhóm MTX–3 mg/kg infliximab và MTX–6 mg/kg infliximab so với nhóm MTX–giả dược (lần lượt là 38.9% và 46.7% so với 26.4%; P < 0.001 cho cả hai phép so sánh). Các bệnh nhân trong nhóm MTX–3 mg/kg infliximab và MTX–6 mg/kg infliximab cũng cho thấy ít dấu hiệu tiến triển bât thường theo hình ảnh hơn so với nhóm chỉ dùng MTX (sự thay đổi trung bình ± tiêu chuẩn lệch chuẩn trong số điểm tổng Sharp đã được sửa đổi bởi van der Heijde ở tuần thứ 54: 0.4 ± 5.8 và 0.5 ± 5.6 so với 3.7 ± 9.6; P < 0.001 cho từng phép so sánh). Ngoài ra, chức năng vật lý được cải thiện đáng kể hơn ở nhóm MTX–3 mg/kg infliximab và MTX–6 mg/kg infliximab so với nhóm MTX–giả dược. Liệu pháp infliximab có liên quan đến xác suất mắc cao hơn của nhiễm trùng nghiêm trọng, đặc biệt là viêm phổi.

Đối với những bệnh nhân RA hoạt động trong giai đoạn sớm, liệu pháp kết hợp MTX và infliximab mang lại lợi ích lâm sàng, hình ảnh, và chức năng lớn hơn so với chỉ dùng MTX.

Nghiên cứu hiệu quả và độ an toàn của các liều rituximab khác nhau kết hợp với methotrexate (MTX), có hoặc không có glucocorticoid, ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (RA) hoạt động kháng thuốc điều trị điều chỉnh bệnh (DMARDs), bao gồm các tác nhân sinh học.

Tổng cộng có 465 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào 9 nhóm điều trị: 3 nhóm rituximab (giả dược [n = 149], 500 mg [n = 124], hoặc 1.000 mg [n = 192] vào các ngày 1 và 15) mỗi nhóm cũng dùng hoặc giả dược glucocorticoid, tiền điều trị bằng methylprednisolone tiêm tĩnh mạch, hoặc tiền điều trị bằng methylprednisolone tiêm tĩnh mạch kết hợp với prednisone uống trong 2 tuần. Tất cả bệnh nhân đều nhận MTX (10–25 mg/tuần); không cho phép sử dụng các DMARDs khác.

Có tỷ lệ cao hơn đáng kể các bệnh nhân nhận 2 liều x 500 mg hoặc 2 liều x 1.000 mg truyền rituximab đáp ứng tiêu chí cải thiện 20% theo Hiệp hội Thấp khớp Hoa Kỳ (phản ứng ACR20) vào tuần thứ 24 (55% và 54%, tương ứng) so với giả dược (28%; P < 0.0001). Các phản ứng ACR50 đạt được ở 33%, 34%, và 13% bệnh nhân, tương ứng (P < 0.001), và các phản ứng ACR70 đạt được ở 13%, 20%, và 5% bệnh nhân (P < 0.05). Các thay đổi trong Điểm Hoạt động Bệnh trên 28 khớp (−1.79, −2.05, −0.67; P < 0.0001) và phản ứng trung bình đến tốt theo tiêu chí của Liên đoàn Thấp khớp Châu Âu phản ánh các kết quả ACR. Glucocorticoid không đóng góp đáng kể vào điểm hiệu quả chính, phản ứng ACR20 ở tuần thứ 24. Tiền điều trị bằng glucocorticoid tiêm tĩnh mạch giảm tần suất và cường độ của các sự kiện liên quan đến truyền đầu tiên; glucocorticoid uống không đem lại lợi ích an toàn bổ sung. Rituximab được dung nạp tốt; loại và mức độ nghiêm trọng của các bệnh nhiễm trùng tương tự như giả dược.

Cả hai liều rituximab đều hiệu quả và được dung nạp tốt khi được thêm vào liệu pháp MTX ở những bệnh nhân RA hoạt động. Điểm hiệu quả chính (phản ứng ACR20) độc lập với glucocorticoid, mặc dù tiền điều trị bằng glucocorticoid tiêm tĩnh mạch cải thiện khả năng dung nạp trong lần truyền rituximab đầu tiên.